玻尔百科要理解人脑的巨大复杂性，需要一张地图。正如地球仪被划分为国家和大陆，大脑也被组织成专门的区域，每个区域都有其独特的功能。但这些边界是如何划分的呢？它们是随意的划分，还是反映了深层的生物学事实？这正是脑分区——定义和描绘有意义的神经解剖区域的科学——所要解决的核心挑战。本文对这一基础领域进行了全面概述。我们将首先深入探讨原理与机制，探索大脑专业化的演化使命，以及从解剖褶皱到收敛性多模态成像等用于绘制其疆域的传统与现代方法。随后，在应用与跨学科联系部分，我们将审视这些图谱的实际用途，揭示它们在构建大脑网络（连接组）和整合多样化数据以理解大脑健康与疾病方面的关键作用。我们的旅程始于一个根本性问题：为什么大脑被划分为多个部分？我们又如何找到分隔它们的界线？
为什么大脑不只是一团均匀的、灰色的神经元糊状物？为什么它被组织成脑叶、区域和功能区？这好比问一家公司为什么设有财务部、市场部和工程部，而不是只有一个满是通才的房间。答案是专业化。通过分工，一个系统可以更高效、更精细地执行更多种类的任务。大脑是这一原则的终极典范。要理解大脑的某个部分是做什么的，我们必须首先能够定义它——在它周围画一条线，然后说：“这是一个独特的区域。” 这种画线、将大脑划分为有意义区域的行为，被称为脑分区。
但这些“区域”是真实的生物实体，还是神经科学家为方便而虚构的？答案深藏在我们的演化历史中。我们可以看看我们的远亲，比如不起眼的文昌鱼，一种小型的、鱼状的生物，它让我们得以一窥脊椎动物的蓝图。文昌鱼有一条简单的神经索，前端有一个肿胀，算是一种原始大脑。它也拥有与我们自己大脑发育模式相同的基因家族：Otx基因负责前端，Hox基因负责后端。然而，它的“大脑”并没有明确的细分。原因非常简单：在文昌鱼中，这些前端和后端基因的表达区域是重叠的。没有清晰、明确的边界。
相比之下，脊椎动物演化出了一项关键创新：Otx和Hox的基因表达域被明确分开了。这个间隙，这个“前端”和“后端”遗传指令之间的清晰断裂，使得不同区域得以形成。它创造了基本的三分结构大脑：前脑、中脑和后脑。似乎大自然发现，要建造专门化的“车间”，首先需要在它们之间画出清晰的墙壁。大脑并非均质，因为其遗传蓝图就不是均质的；它在本质上和设计上就是一个由不同区域组成的马赛克。现代大脑制图师的任务就是重新发现那些边界。
如果你第一次拿到一个大脑，并被要求绘制一幅地图，你首先会注意到什么？你会看到那些褶皱。大脑皮层不是一个光滑的球体，而是一张奇妙的、褶皱的薄片，上面有被称为脑回的突起山脊和被称为脑沟的深邃沟槽。对于早期的解剖学家以及今天的我们来说，这些褶皱是这片广阔复杂景观中最明显的标志。这就产生了最直观的分区方法：基于脑回的分区，它使用主要的脑沟作为区域之间的自然边界。
这些褶皱并非随机的皱纹。许多主要的脑沟在人与人之间具有显著的一致性，为绘图提供了一套可靠的锚点。例如，在大脑的内侧壁上，顶枕沟和距状沟形成了一个深的Y形交点。这一个单一、稳定的标志完成了大量的组织工作：它将顶叶与枕叶分开，并勾勒出负责处理视觉的脑回，如楔叶和舌回。在大脑的外侧表面，长长的顶内沟作为一条重要的分界线，将顶上小叶与顶下小叶分开。同样，广阔的额叶被上、下额沟雕刻成上、中、下额回。
使用这些解剖学标志的优点在于它们减少了模糊性。当制图者依赖主观标准时，他们的地图不可避免地会产生差异。但当他们同意使用深邃且一致的脑沟作为路标时，他们的地图就会变得更加相似。这不仅仅是审美偏好，更是科学可重复性的基石。在一些研究中，当要求两名科学家（或“评估者”）描绘大脑区域时，从抽象的指南转向基于脑沟边界的方案，可以显著提高他们的一致性水平。一个简单的计算表明，这可以将非随机不一致率降低一半，使分区的可靠性从“中等”提升到“显著”。通过将我们的地图建立在大脑最可见、最稳定的特征之上，我们使科学更加稳健。
但在这里，大自然给我们出了个难题。虽然脑沟提供了一份极佳的地图初稿，但它们并未揭示全部真相。一个脑回，即由两条脑沟界定的区域，是一个单一、均质的“部门”吗？要回答这个问题，我们必须看得更深，超越宏观的褶皱，观察细胞的微观排列。这就是细胞构筑学领域，由像Korbinian Brodmann这样的解剖学家在一个多世纪前开创。
Brodmann观察的不是褶皱，而是在显微镜下观察染色的薄脑组织切片，以揭示皮层六层中神经元的大小、密度和排列。他注意到，这种细胞模式，即细胞构主，并非处处相同。他发现了清晰的过渡带，在这些地方，细胞景观会突然改变。他利用这些微观边界创建了他著名的大脑地图，将其划分为52个不同的“布罗德曼分区”。这是一个不基于大脑外部形态，而是基于其内部细胞结构的分区方法。
很长一段时间以来，神经科学中的一个基本问题是：由褶皱（脑沟）定义的边界是否与由细胞（细胞构筑）定义的边界一致？有趣的是，答案是否定的——并非总是如此。一条脑沟可能恰好穿过一个单一、均质的布罗德曼分区的中间。反之，一个清晰的细胞边界可能出现在脑回的顶部，却没有可见的褶皱来标记其位置。这是一个至关重要的发现。它告诉我们，单一属性，无论是褶皱的形状还是细胞的模式，都不足以定义一个脑区。一个皮层区域的真正定义必须更加细致，是一个多种独立特征汇聚的地方。
这就将我们带入了现代脑图谱绘制的时代。我们不再局限于只观察褶皱或细胞。得益于磁共振成像（MRI）等技术，我们可以测量大脑惊人多样的属性，每种属性都提供一种不同类型的地图。我们称之为多模态方法。
我们可以绘制大脑的髓鞘构筑学图谱，即髓鞘的分布，髓鞘是包裹在神经元轴突周围并加速信息传递的脂肪绝缘层。我们可以使用扩散磁共振成像绘制其连接性图谱，即构成大脑“布线图”的错综复杂的长程连接网络。我们还可以通过功能性磁共振成像（fMRI）观察当一个人思考、感受或仅仅休息时哪些区域变得活跃，从而绘制其功能图谱。
现代分区的指导原则是收敛。一个真正的脑区不仅仅是表面的一个凸起或一块看起来相似的细胞；它是一个在所有这些模态中都具有独特且一致“指纹”的区域。想象一个假设情景，我们正在检查一条皮层带。我们可能会在一个位置发现细胞（细胞构筑）边界。但在附近另一个位置，我们观察到髓鞘含量的急剧变化、长程连接模式的戏剧性转变，以及功能活动边界，所有这些都发生在同一个地方。一位现代神经科学家会认为，这个多个独立图谱达成一致的收敛点，是更根本、更具生物学意义的边界。这种整合方法非常强大，甚至可以在经典的布罗德曼分区内揭示新的亚区，表明曾经被认为是均质的区域实际上是由多个功能和连接上不同的子区域组成的。
创建这些精美的多模态地图带来了巨大的工程挑战。每个人的大脑在大小和形状上都是独一无二的。我们如何可能将受试者A的分区与受试者B的分区进行比较，更不用说对数百人的数据进行平均了？答案在于一系列巧妙的计算步骤，这些步骤会让Feynman都为之赞叹。
首先，我们必须理解坐标系的概念。当一个人躺在MRI扫描仪中时，有房间的“世界坐标系”、固定在机器硬件上的“扫描仪坐标系”以及固定在人头部的“大脑解剖坐标系”。原始图像是在扫描仪坐标系中采集的。为了理解它，我们必须将其转换到大脑的解剖坐标系中。这是通过一个称为配准的过程实现的，该过程涉及对图像进行数字旋转和平移，使其轴线与大脑的自然轴线（例如，左右、前后、上下）对齐。
为了在人与人之间进行比较，我们通过标准化更进一步。我们对每个人的大脑进行数字拉伸、挤压和扭曲，使其适应一个标准化的模板或图谱空间。这个过程，就像把许多不同大小的头装进同一个模型头盔一样，使我们能够将所有大脑置于一个共同的坐标系统中，从而实现逐个位置的直接比较。
但在此之前，要保证这一切的准确性，需要一个关键的“清理”步骤：脑提取，或称颅骨剥离。这听起来可能很粗暴，但至关重要。配准算法的工作原理是找到一个能使两个图像看起来尽可能相似的变换。如果我们将颅骨、头皮和脂肪留在图像中，算法就可能被愚弄。例如，颅骨在一种MRI扫描中是明亮的，但在另一种扫描中则显示为黑暗的空洞。这就产生了一个对比度非常高但科学上无关紧要的特征。对齐算法，就像一个天真的学生专注于讲座中最浮华的部分一样，会抓住这个虚假的信号，并尽力将一个图像的颅骨与另一个图像的黑暗空洞对齐。这会彻底破坏内部实际脑组织的对齐。通过首先掩蔽掉所有非脑组织，我们迫使算法只关注皮层的有意义的解剖特征，从而确保了更准确、更稳定的对齐。
脑分区的旅程带领我们从大脑的宏观褶皱，到细胞的微观排列，再到现代神经影像的多种模态。但我们能走得更深吗？我们能将这些宏观地图与最根本的生物学层面——我们的基因——联系起来吗？
最近的发现揭示了大脑组织中惊人美丽的统一性。科学家现在可以在整个人类皮层上绘制数千个基因的表达水平图谱。他们发现，变异的主导模式——主基因表达梯度——在大脑中形成一个从初级感觉区到高级联合皮层的广阔轴线。令人难以置信的是，这个单一的分子梯度与大脑的物理结构（如其髓鞘化模式）密切相关。
一个简单的计算揭示了这种联系的力量。给定基因表达梯度与髓鞘图谱之间的相关性为 ，解释的方差分数为 。这意味着大脑解剖结构中超过 的空间变异可以被这个单一的、潜在的基因表达模式在统计学上解释。这是一个深刻的见解。它表明，一个宏大的、连续的组织原则，写在我们的遗传密码中，协调着大脑在多个尺度上的发育和结构。我们试图寻找的那些专业化部门并非独立的实体，而是沿着一个共享的、连续的轴线排列，这个轴线似乎在分子水平上就被指定了。
要实现这类宏大的综合，需要细致且往往枯燥的工作，即标准化我们收集和描述数据的方式。通过采用共享的元数据标准，科学家可以创建庞大的、可互操作的数据集，使他们能够整合来自不同实验室、不同技术和不同模态的发现。正是这种深刻的生物学原理、巧妙的工程技术和协作的科学精神的结合，使我们能够首次绘制出真正全面的人类大脑地图。
在了解了脑分区的原理之后，我们可能会倾向于认为这是一个已经解决的问题——仅仅是在大脑地图上画线的技术步骤。但这样做，就如同看着一幅绘制精美的地球仪，便认为制图师的工作已经完成。事实上，地图并非终点，而是发现的载体。其创作过程中的选择、绘制其路径所用的方法，以及我们解读它的语法——正是这些将一幅色彩斑斓的图画转变为深刻的理解工具。正是在应用中，分区的真正力量和美感才得以展现。在这里，我们从解剖学走向洞见。
想象一下，你是一位探险家，任务是为一块新发现的大陆创建第一本全面的地图集。你的第一个决定至关重要：你将制作什么样的地图？是制作一个能精确表示地球曲率的三维地球仪，还是使用一种可能会扭曲面积但能更好地表示（比如）地表贸易路线的平面投影？
这正是神经科学家面临的选择。我们可以将大脑表示在一个标准的三维容积空间中，比如蒙特利尔神经学研究所（MNI）模板，这就像一个通过非线性扭曲和平均数百个个体大脑而创建的“平均”大脑地球仪。或者，我们可以认识到大脑皮层本质上是一张折叠的二维薄片，并使用计算工具将其重建为一个流形，即一个曲面。这种基于曲面的方法使我们能够沿着皮层测量距离和关系，这比在三维体积中可能穿过深层脑沟的直线在生物学上更有意义。
一旦我们选择了地图的投影方式，我们就必须定义“国家”或感兴趣区域。我们是根据可见的解剖标志（如河流和山脉）来划分边界吗？这是像自动解剖标记（AAL）图谱这类解剖学图谱的方法。还是我们根据区域的“文化”——即其功能——来定义它们？功能定义的分区，如Schaefer图谱，是通过观察皮层的哪些部分倾向于同步发放活动而创建的，将它们组合在一起，而不考虑解剖学外观。你可能会猜到，选择解剖学分区还是功能性分区会从根本上改变你网络的节点，从而影响你可能从中得出的所有科学结论。对一个大的、基于解剖学定义的区域内的活动进行平均，就像计算一个既有繁华都市又有偏远乡村的国家的GDP一样——你得到的数字可能两者都不能代表。
在定义了我们的“城市”之后，我们现在必须绘制它们之间的“高速公路”。在结构连接组学中，我们使用扩散磁共振成像纤维束追踪技术来追踪连接大脑的白质束。但是，简单地计算连接两个区域的计算机生成的“流线”数量，是一种存在严重缺陷的连接强度度量。为什么？原因与计算道路上的汽车数量并不能告诉你道路的真实通行能力相同。较长的高速公路更难精确追踪，因此它们系统地显得更弱。较大的城市自然有更多的道路始于或终于其中。为了得到连接性的真实估计，我们必须成为精明的会计师，校正这些偏差。一种有原则的方法是为我们的测量创建一个生成模型，然后将其反演，剔除连接长度、区域体积甚至我们初始测量密度的混淆效应，从而得出一个更能代表潜在生物学连接“容量”的权重 [@problem-d:4322138]。
当我们考虑大脑的洲际大桥——胼胝体时，这个挑战变得异常具体。这个巨大的纤维束连接着两个大脑半球。然而，在大脑中线附近，这些胼胝体纤维与其他前后走向的主要纤维束相交。对于一个简单的扩散成像模型来说，这看起来像一个混乱的多车道交叉口。一个基本的“单张量”模型只能看到主导交通流的方向，可能会完全错过试图穿越中线的纤维，从而系统地低估半球间的连接性。更先进的模型，如约束球面反卷积（CSD），可以看到这些“交叉”区域的多个纤维方向。此外，我们可以利用我们的解剖学知识作为健全性检查，强制执行一个规则，即两个半球之间的任何连接必须通过已知的连合（如胼胝体），从而消除生物学上不可能的假阳性。
在绘制大脑“功能”连接——在网络中闪烁的短暂相关活动模式——时，同样适用审慎测量的原则。为了捕捉这些动态，我们可能会使用“滑动窗口”分析，观察短时间片段内的连接模式。在这里，我们对分区的选择再次产生深远影响。如果我们选择一个具有许多微小区域的非常精细的分区，我们会获得空间精度。然而，每个微小区域包含的体素较少，意味着平均信号的噪声更大。这种噪声会减弱真实的关联，使连接看起来更弱。我们连接性估计的抽样变异性相对于信号本身可能变得如此之大，以至于我们无法再可靠地判断连接性的变化是真实的还是仅仅是统计噪声。此外，我们突然面临“维度灾难”：试图对一个拥有数千个连接的网络的状进行聚类是一项艰巨的统计挑战，可能导致不稳定和无法解释的结果。这揭示了空间特异性与统计可靠性之间一个优美而根本的权衡，这是脑图谱科学中一个持续存在的张力。
完成了所有这些工作——选择空间、定义区域、追踪连接——我们得到了我们的连接组。但我们如何知道它是正确的呢？科学要求怀疑精神，尤其是对自己创造物的怀疑。我们必须验证我们的地图。这涉及一系列严格的测试。首先是可重复性：如果我们对同一个人进行两次扫描，无论是在同一台扫描仪上还是在不同的扫描仪上，我们是否能得到相同的连接组？我们可以使用像组内相关系数（ICC）这样强大的统计工具来量化这种可靠性，这远超简单的相关性分析。其次是准确性：我们重建的通路是否与一个世纪以来神经解剖学教给我们的知识相符？我们可以选取一个众所周知的通路，比如皮质脊髓束，将我们计算机生成的版本与“金标准”解剖图谱进行比较，像评估医学诊断测试一样定量测量我们的敏感性和特异性。
一旦我们信任了我们的地图，就必须明智地解读它。大脑网络持续表现出高水平的聚类——“我朋友的朋友也是我的朋友”现象——以及模块化，即形成紧密社群的倾向。人们很容易将此视为复杂、非凡组织的标志。但在这里，我们必须格外小心。大脑是一个物理实体。它受到“布线成本”的约束——生长和维持长距离连接在代谢上是昂贵的。因此，邻近的区域比遥远的区域更有可能连接。这个简单的生活事实，这种空间嵌入，不可避免地会产生高聚类和模块化的表象！一个节点的邻居很可能在物理上靠近它，因此也物理上相互靠近，使得三角形（聚类）的出现概率很高。要提出一个有意义的科学问题，我们不能问：“聚类程度是否比完全随机的网络更高？”答案总是肯定的，而且是显而易见的。正确的问题是：“聚类程度是否比仅由布线成本所预期的更高？”要回答这个问题，我们必须将真实的大脑网络与一个精心构建的“零模型”进行比较，该模型在所有方面都是随机的，除了它遵循与真实大脑相同的空间约束和距离依赖的连接概率。只有证明大脑的拓扑结构超越了这个考虑了空间的基线，我们才能声称发现了一个真正特殊的组织原则。
智识诚实的最后一道防线是承认我们所划定的边界本身存在不确定性。我们的分区并非从天而降；它们是从充满噪声的数据中推断出来的。区域之间的边界是模糊的。一个真正有原则的方法不是使用单一的“最佳猜测”分区，而是拥抱这种不确定性。使用贝叶斯框架，我们可以将我们对区域边界位置的信念表示为一个概率分布。然后，通过蒙特卡洛模拟，我们可以生成数千个可能的分区图，每个都与数据一致。通过为每个图构建一个连接组，我们最终得到的不是一个连接强度的单一数值，而是一个完整的后验分布——一个可能性的直方图，它不仅告诉我们最可能的值，还告诉我们自己不确定性的程度。这正是科学严谨性的体现：诚实地说明我们知道什么，以及我们不知道什么。
也许脑分区最深刻的应用是它作为一种通用语言的角色，一个让我们能够整合来自完全不同科学领域信息的框架。思考一下理解阿尔茨海默病的挑战。我们怀疑它涉及神经炎症——大脑的免疫反应——和神经退行性病变——脑组织的物理性萎缩——之间复杂的相互作用。
我们如何研究这个问题？我们可以使用正电子发射断层扫描（PET）和一种能够与TSPO蛋白（神经炎症的标志物）结合的特殊放射性配体。这给了我们一张炎症地图。我们还可以使用高分辨率磁共振成像（MRI）来测量大脑皮层的厚度，这是神经退行性病变的标志物。现在我们有两张地图，用两种不同的“语言”写成。我们如何将它们联系起来？
脑分区就是罗塞塔石碑。我们可以获取MRI扫描图像，应用分区来定义一组一致的区域，然后使用这同一组区域作为模板来分析PET数据。对于每个区域，我们现在可以提取两个数字：一个皮层厚度的度量和一个TSPO结合的度量。这使我们能够提出一个精确而有力的问题：“在整个大脑中，皮层厚度较低的区域，其炎症信号是否更高？”回答这个问题需要穿越一个由统计和物理混淆因素构成的雷区——从萎缩组织中模糊PET信号的部分容积效应，到影响放射性配体在不同人群中如何结合的遗传变异。但是，通过使用一个将分区整合到成像过程物理模型和复杂统计模型中的最先进分析流程，我们可以理清这些效应，并直接检验分子过程与宏观大脑结构之间的耦合关系。
这正是分区的终极前景：它提供了一种通用的空间句法，使我们能够综合跨尺度——从分子到心智——和跨模态——从MRI到PET再到EEG——的测量。它是一个框架，我们可以在其上构建对健康和疾病状态下大脑的真正整合的、多尺度的理解。归根结底，它是一个能让我们见微知著、洞察全局的工具。